"Sticking with MSA" - Wouter Peelaerts, PhD (Leuven, Bélgica)

 

La Atrofia Multisistémica (AMS) es un raro trastorno cerebral que hasta hace poco era ignorado en gran medida por la comunidad de investigadores. La AMS es una enfermedad neurodegenerativa de rápido progreso causada por una disminución de las funciones más básicas y vitales del cuerpo, incluyendo la respiración, la digestión, la micción, el control de la presión sanguínea y el movimiento. No se sabe cómo surge la MSA, y no se han identificado los contribuyentes ambientales o genéticos. Se cree que varios mecanismos contribuyen al proceso de la enfermedad.

La inflamación del cerebro, la insuficiencia metabólica y la acumulación de proteínas son sólo algunos de los mecanismos más importantes de la enfermedad, y podría ser necesario atacar todas estas características subyacentes para detener el progreso de la AMS. Actualmente no existe ningún medicamento modificador de la enfermedad para la AMS y los tratamientos son puramente sintomáticos.

En los dos últimos decenios ha aumentado el interés por las investigaciones sobre el AMS en los ámbitos académico y biofarmacéutico, lo que puede atribuirse a varias razones. A finales de los noventa, se descubrieron grupos de una proteína llamada 'alfa-sinucleína' dentro de las células cerebrales. Se descubrió que la alfa-sinucleína era un sello distintivo de la enfermedad y una lesión cerebral clave en las personas con MSA.

Después de este descubrimiento, la investigación sobre el MSA se aceleró. Un segundo catalizador apareció diez años más tarde, cuando surgió una nueva hipótesis de investigación. Esta hipótesis de investigación, que inicialmente surgió de otras investigaciones sobre el cerebro degenerativo, que involucraban a las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, fue acuñada como la hipótesis "tipo prión" y mostró sorprendentes similitudes con la forma en que la MSA podría ocurrir.

La hipótesis del prión plantea una nueva y revolucionaria idea en las ciencias neurodegenerativas. Examina la cuestión de si una proteína puede adquirir una forma diferente que puede causar que la enfermedad se extienda de una célula a la siguiente - o de una región del cerebro a otra. Se produce entonces un ciclo lento y progresivo, pero también vicioso, en el que las proteínas mal plegadas se propagan por todo el sistema nervioso central causando la pérdida de células a lo largo de su recorrido. Esta propagación suele seguir un patrón específico de la enfermedad porque estas proteínas pegajosas y anormales se diseminarán a lo largo de un camino que se traza entre las conexiones vulnerables, guiadas por señales inflamatorias y metabólicas, dentro del sistema nervioso central. Como resultado, diferentes áreas dentro del sistema nervioso se ven progresivamente afectadas, dando lugar a los típicos síntomas que se desarrollan secuencialmente en la AMS.

Puede ser difícil imaginar cómo una proteína se desdobla, se vuelve pegajosa, comienza a aglomerarse y causa daño celular, porque esto es, de hecho, bastante abstracto. Hay más de 50.000 proteínas diferentes en nuestro cuerpo, 30.000 de las cuales están presentes en nuestro cerebro. Cada una de esas proteínas tiene su propia tarea, y para que estemos sanos, todas ellas tienen que realizar su tarea de forma adecuada y meticulosa. De hecho, obligar a las proteínas a ser pegajosas es algo que hacemos a diario, por ejemplo cuando estamos cocinando. Cuando se hierve un huevo, las proteínas solubles se vuelven insolubles o pegajosas. Durante un proceso de cocción de cinco minutos, todas las proteínas solubles líquidas del huevo forman fuertes enlaces químicos casi irreversibles con otras proteínas, dando como resultado una gran masa sólida de proteína aglomerada y pegajosa. Como resultado, se obtiene un huevo duro.

Curiosamente, algunas de las 30.000 proteínas de nuestro cerebro existen en concentraciones tan altas que tienen una tendencia natural a unirse. Nuestro cerebro tiene múltiples mecanismos de defensa naturales que evitan que esta aglomeración ocurra. Sin embargo, durante el envejecimiento, las líneas naturales de defensa se ven afectadas, el sistema inmunológico se debilita, surgen déficits metabólicos y eso, junto con otras razones que no comprendemos completamente, permite que algunas de estas proteínas comiencen a agruparse y a interrumpir la comunicación entre las células.

La investigación sobre la MSA ha sido muy desafiante, pero la razón por la que las proteínas pegajosas han sido tan fascinantes es que de las 30.000 proteínas de nuestro cerebro, una sobresale: la alfa-sinucleína. Los grupos de alfa-sinucleína, se encuentran invariablemente dentro de las células enfermas del cerebro, la médula espinal y ciertas células especializadas que conectan directamente el sistema nervioso central con diferentes órganos, como los intestinos, el corazón, los pulmones o el sistema urinario. Se cree que estas proteínas pegajosas pueden moverse físicamente de una célula a otra, donde convierten las proteínas normales en malas, haciendo que las células sanas se enfermen (lo que nos lleva a la esencia misma de la hipótesis del prión).

Así pues, la proteína alfa-sinucleína desempeña un papel importante en el proceso de la enfermedad de la AMS, pero también se encuentran grupos de proteína alfa-sinucleína en las células cerebrales de las personas que padecen la enfermedad de Parkinson o la demencia de cuerpos de Lewy. El hecho de que esta única proteína, la alfa-sinucleína, esté implicada en estas enfermedades aparentemente diferentes no siempre ha tenido un sentido completo. Lo que hemos descubierto recientemente es que las proteínas de la alfa-sinucleína tienden a unirse de varias maneras para construir estructuras diferentes. En nuestra analogía alimentaria, intente pensar de nuevo en la cocción de los huevos: podemos hacer mucho más que simplemente hervirlos. Podemos hacerlos revueltos, con el lado soleado hacia arriba, medianos, o bien hechos - podemos hacer diferentes preparaciones usando la misma proteína. Las investigaciones han demostrado que la proteína alfa-sinucleína también puede unirse de diferentes maneras. Por ejemplo, cuando tomamos los grumos pegajosos de proteína que se forman en el cerebro de las personas con la enfermedad de Parkinson y los ponemos bajo el microscopio parecen espaguetis. Cuando miramos los que se encuentran en el cerebro de las personas que tienen Atrofia Multisistémica, se ven planos y retorcidos, como los tagliatelle, otro tipo de pasta.

¿Por qué es tan importante saber todo esto? Bueno, en conjunto, nos ha dado pistas cruciales de por qué las enfermedades como el Parkinson y la MSA son tan diferentes, pero más importante aún, cómo podemos distinguirlas, diagnosticarlas y tratarlas. También plantea la idea de que una sola droga podría ser usada para el tratamiento de múltiples enfermedades cerebrales. Por ejemplo, un medicamento que se dirige a la proteína pegajosa, reduce la inflamación del cerebro o mejora el metabolismo podría utilizarse para tratar la MSA pero también otros trastornos cerebrales.

Las nuevas investigaciones nos han dado nuevos e importantes conocimientos que han profundizado dramáticamente nuestra comprensión del MSA. La MSA no es una enfermedad genética, por lo que los retos para el futuro serán investigar cómo se desencadena la MSA, cómo se origina y dónde se originan estas proteínas pegajosas del sistema nervioso central o periférico. De esta manera, si somos capaces de identificar los factores de riesgo ambientales, o los genes de riesgo, que facilitarían la aparición de la enfermedad, podríamos comenzar el tratamiento mucho antes y potencialmente retrasar su progresión.

En conclusión, necesitamos seguir con la MSA y llevar la enfermedad a la vanguardia, a través de la defensa del paciente y la investigación científica. Esto se necesita desesperadamente para los pacientes, sus familias y sus cuidadores. Esto también acelerará nuestra búsqueda de mejores diagnósticos y nuevos medicamentos que podrían retrasar la progresión de la enfermedad y, eventualmente, detener la enfermedad en su camino o incluso invertir su curso.

 

 

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